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第三届临床评价方法与应用国际研讨会 暨 临床研究设计与数据分析新进展及其应用国际会议(2009) 会议纪要

2009-06-29

2009年6月27日至28日,由中国人民大学、世界中医药学会联合会临床疗效评价专业委员会主办,由中国人民大学应用统计科学研究中心、中国人民大学统计咨询研究中心、中国中医科学院广安门医院临床研究中心、美国华盛顿大学生物统计系以及美国国立卫生研究院承办的第三届“临床评价方法与应用国际研讨会暨临床研究设计与数据分析新进展及其应用国际会议(2009)”在中国人民大学逸夫会议中心成功举行。

27日9:00,开幕式隆重举行。中国人民大学副校长杨慧林教授、国家中医药管理局副局长于文明教授,美国国立卫生研究院国家替代医学中心Laura Lee Johnson博士,世界中医药学会联合会副主席李振吉教授分别致辞。来自中国、美国、法国、加拿大的近300位学者出席了会议。 

本次会议召开时间为两天,其中27日集中在主会场,29日根据会议重要内容的不同分为两个会场举行。期间,诸位专家、学者畅所欲言,学术讨论气氛热烈,取得了良好的学术交流效果。研讨会围绕临床评价方法、临床研究设计和数据分析等前沿问题展开讨论,与会专家学者踊跃发言,现场气氛十分热烈。

6月27日,大会特邀12位专家作了专题学术报告,他们是:Norm Breslow, 美国国家科学院Institute of Medicine院士,美国华盛顿大学生物统计系教授;胡镜清,中国中医科学院广安门医院临床研究中心主任;劳力行(Lixing Lao), 美国马里兰大学教授,美国马里兰大学中西医结合中心中医药研究主任;周晓华(Xiao-Hua Andrew Zhou), 美国华盛顿大学生物统计系教授,美国联邦政府退伍军人事务部西雅图医疗中心医学统计研究室主任;易丹辉,中国人民大学教授,中国人民大学统计咨询研究中心主任;耿直,北京大学教授,北京大学数理统计研究所所长; Karen Sherman, Group Health Cooperative 高级研究员;Laura Lee Johnson, 美国国立卫生研究院国家替代医学中心统计学家;易东,第三军医大学教授;刘保研,世界中医药学会联合会临床疗效评价专业委员会会长;陈炳为,东南大学副教授;许王莉,中国人民大学统计学院。

6月28日,大会在两个分会场共进行了28篇论文报告。

本次讨论会的主要讨论主题如下:

6月27日主会场

美国国家科学院Institute of Medicine院士,美国华盛顿大学生物统计系教授Norm Breslow,在其所做的报告《Case-control and case-cohort studies: potential applications in TCM research》中提出了在传统医学研究中应用Case-control and case-cohort的方法。结合饮用绿茶与患前列腺癌的例子,生动而清楚地解释了此项研究的基本假设、基本问题和比较优势,解决了怎样选择生物测定的变量以及怎样分析得到的数据等问题。

中国中医科学院广安门医院临床研究中心主任胡镜清,在其所做的报告《循证医学在中医药领域中的应用》中介绍了临川循证医学在中国中医药领域中的应用情况、目前我国中医药研究中循证医学实践以及所面对的机遇与挑战。

美国马里兰大学教授,美国马里兰大学中西医结合中心中医药研究主任劳力行(Lixing Lao)在其报告《Key Issues and Strategies in TCM Research》中介绍了近年在美国、德国报道的大样本临床试验的方法及其结果,重点讨论了针灸的证词的非特异性成分特异性成分的问题和解决方法,提出了中医药研究的挑战,并分享了提高中医药的临床试验的经验。。

美国华盛顿大学生物统计系教授,美国联邦政府退伍军人事务部西雅图医疗中心医学统计研究室主任周晓华(Xiao-Hua Andrew Zhou)在其报告《Evaluation of the Accuracy of Diagnostic Tests》中,第一部分介绍了临床诊断评价中的一些基本概念,特别提出了ROC曲线、部分ROC曲线以及它们的相应区域。第二部分讨论了一些在临床诊断中常见的问题,尤其是verification和imperfect biases。在第三部分中,他提出了一些现在临床医药的新发展,包括Surface ROC曲线、location ROC 曲线和time-dependent ROC曲线。

中国人民大学教授,中国人民大学统计咨询研究中心主任易丹辉,在其报告《中医临床疗效评价技术探讨》中,介绍连续和离散梁总评价指标类型,讨论了考察的处理和协变量问题,提出了相关分析、回归分析、协方差分析、对数线性模型等协变量的选择方法,着重研究了临川疗效评价的统计方法,如Losistic模型、Cox比率危险率模型等。最后通过比较中西医结合和纯中医治疗两种方法对2性糖尿病患者病情的控制的应用实例,对以上提出的问题和方法予以详细的解释。

北京大学教授,北京大学数理统计研究所所长耿直,在其报告《Surrogate and causal discovery》中提出,在观测到的数据中从多变量中发现因果变量之间的关系对于评估临床治疗效果、寻找疾病原因十分重要。他提出了一些在实证研究中发现因果网络的方法。

Group Health Cooperative 高级研究员Karen Sherman, 在其报告《Models of Integration of AOM with Conventional Medicine: The Role of Research》中对比了有效和无效的试验设计的例子,指出需要在AOM实践中集中有效性研究,并提出了一些协助针灸进入日常治疗的途径。

美国国立卫生研究院国家替代医学中心统计学家Laura Lee Johnson, 在其报告《Research Design when Testing One or More Complex Non-Pharmacologic Interventions》中论述了临床研究的设计流程及评价方法。

第三军医大学教授易东,在其报告《重庆市高校男男性行为者艾滋病知识行为网络调查研究》中介绍了艾滋病相关性行为特征、接受艾滋病预防干预情况等方面的研究结果,并比较了当面问卷调查和网络调查的优缺点。

世界中医药学会联合会临床疗效评价专业委员会会长刘保研,在其报告《中医临床研究的特点及其研究方法》中详细地介绍了中医临床研究的特点及研究方法。

东南大学副教授陈炳为代表他们的研究团队,在报告《等级反应模型在高血压病中医证候研究中的应用》提出建立中医证候辩证客观量化诊断标准,关键是如何进行科学、规范量化研究,而项目反应理论统计方法恰好可以对中医证候进行量化,由此建立等级反应模型。并以高血压病为实例,论证了此模型的有效性。

中国人民大学统计学院许王莉,在其报告《线性混合效应模型在临床中医数据中的应用》中讨论了线性混合随机效应模型在临床试验中的重复观测数据的应用。还检测了模型中随机效应部分存在与否的问题,给出了一种方法更客观的临床疗效评价。

6月28日第一分会场(第一会议室)

中国中医科学院广安门医院的李平博士在其所作的《现代中医临床研究的方向与实践》报告中题出临床是医学研究的起点,更是其归属点,尤其在中医药研究中的地位更加突出。中医临床研究的战略目标是开展中医药防治重大疾病研究、中医药优势病种疗效评价与推广研究、中医药传承研究和中医诊疗技术研究。李平主任以中西医结合治疗SARS为示范的重大传染病研究为例重点介绍了临床研究方法、临床治疗方法、统计分析方法及中医药防治重大疾病临床科研一体化技术平台示范研究问题,并利用这一平台对路志正教授临床经验进行了研究。

北京中医药大学基础医学院的袁世宏教授在其所作的《隐结构模型对症候研究的思想和意义》报告中指出中医中的症候至今仍难以观察和度量,有人提出用数理统计方法研究中医症候,但仍面临各种问题,因此他提出用隐类分析思想及隐结构方法来构建中医症候量化机构。通过将中医辨症理论和症候的获得过程与隐变量和隐结构分析思想作简要对比分析,探索隐结构法对症候研究的实际意义,并由电脑基于统计学原则建立了症候隐变量和症状显变量以及症候隐变量之间的隐结构模型。这一模型课作为中医症候客观化和定量化研究的方法之一。此发言引起了在场教授们的热烈讨论,众专家纷纷对该模型的建立及应用提出了自己的建议与意见。

天津中医药大学临床研究评价中心的任明博士在其所作的《PROs量表在中医药临床评价中研制和应用规范性初探——TCMPRO—COPD量表的研制与考核》报告中提出现代中医应当以研制具有中医特色的使用于慢性阻塞性肺病的PROs生存质量量表TCMPRO—COPD和初步建立PROs量表在中医药临床疗效中研制和应用的初步规范为主要研究目的。利用建立理论模型、形成词条目、根据临床实践结果精简优化词条目的方法形成量表,并根据量表研制和应用经验总结归纳PROs量表研制和应用的初步规范。最后任教授又介绍了TCMPRO—COPD量表的具体研制考核过程,并进行了信度分析。报告结束后,各专家对于此项探索性研究给予了高度评价,并纷纷给出改进建议,到会的国外专家也对此表现出浓厚兴趣并表达了自己的意见。

南京中医药大学附属医院的卜擎燕博士在其所作报告《ICH国际医学用语词典(MedDRA):药事管理的标准医学术语集》中介绍了ICH国际医学用语词典在ICH主办下创建,是供政府药事管理部门与生物制药工业管理新药上市前后的临床研究各阶段的标准术语集。该术语集支持各种临床数据的编码、检索和分析。卜博士还主要介绍了MedDRA的创建原因与历程等背景信息,MedDRA术语分级结构、规则与习惯,其在数据编码与分析中的应用,以及ICH参加国、地区政府对MedDRA使用的行政要求。最后探讨了MedDRA在中国推广使用的前景。

中国中医科学院中医临床基础医学研究所的刘为民博士在其所作的《复杂干预的分期级关键问题解析》报告中指出复杂干预是中医临床活动的特点,中医也提倡多种干预。在此背景下,刘为民博士提出了这一研究课题,并介绍了美国医学会与中医对复杂干预问题的定义。并重点介绍了个人随机变量试验、集团随机变量试验、梯形楔块设计、偏好试验设计和随机同意设计等研究方法。同时刘为民博士还介绍了临床分期、建模分期、探索性试验期、主要试验期、长期试验期的分期方法以及各期方法学内容。报告结束后各专家对有关实验方法及应用范围等感兴趣的问题进行了提问。

山东中医药大学理工学院的杨玉凤讲师在其所作报告《基于主成分分析的PMS辩证数据挖掘》中介绍了数据挖掘的定义及如何应用到中医症候研究之中,并对数据挖掘与统计分析的区别优劣进行了详细和科学的对比。着重强调了数据挖掘在中医研究中的定位,并介绍了主成分分析、聚集分析、结果、发现症型分布及相关性。最后介绍了输出数据的方法并指出了目前数据挖掘方法在处理中医症候研究中仍然所存在的问题和她个人的更改思路。

中国中医科学院广安门医院张润顺博士在其所作报告《基于隐树模型的肝脾不调症处方配伍特点研究》中提出了基于隐树模型的肝脾不调症处方配伍特点的研究方法,即以利用隐树模型分析当代名老中医治疗肝脾不调症方剂的药物配伍特点为目的,从1879首方剂中根据处方结构相似度抽取1287首方剂,并排除重复方剂,分析每个药物的使用频率,最后利用隐树模型进行分析药物配伍规律。最终找到39个隐结点,代表针对不同病机症候的不同药物配合规律。得出的结论是隐树模型得出的中药配伍特点与临床肝脾不调的病机侧重及兼变症有关,反映了肝脾不调症的临床加减用药规律,对临床处方用药有一定指导意义。讲述结束后与会专家又就隐数模型的应用范围等问题进行了提问与讨论,并为这一课题的进一步研究提出了众多宝贵意见。

中国药科大学柴程芝博士在其所作的《体质辨症在中医临床诊断中的意义与价值》报告中提出病症结合时目前中医临床的重要诊疗模式,在长期辨病辨症相结合的临床研究中发现,具有特定体质特征的群体往往对某些疾病具有易感性并存在特定的传变规律,主治方式类似。在介绍完体质学说的渊源级形成过程后,主讲人又指出了体质、疾病、方药之间必然存在的关联性,而这种以方药、体质、现代医学疾病三者相互就和进行辩症用药,对于促进中医辩症客观化,保证中医处方用药安全性、有效性具有重要意义。

华盛顿大学生物统计系王喆宇博士在其所作的《Estimation and comparison of relative accuracy of Chinese Medicine doctors in detecting symptoms related to Chills disease》报告中指出中医研究中常常难以对真实症状进行测量,而以医生通过望闻问切对不同症状的四值诊断数据来代替。这导致在评估中医诊断时出现不完善的黄金偏差和多值有序数据分析。王喆宇博士提出基于非参数最大似然估计的方法,以及在无黄金标准的多值数据下评价与比较不同医生对某一症状诊断的准确性,并利用将ROC曲线下面积扩展到高维的情形,并讨论了替代图形使其可视化,并将其运用到对五位中医诊断的真实数据中。

中国中医科学院临床基础医学研究所宇文亚博士在其所作报告《基于虚拟事实因果模型的缺血性中风早起康复中医方案疗效评价研究》中介绍了其采用虚拟事实因果模型评价缺血性中风早期康复中医方案对缺血性中风患者神经功能缺损、运动功能损伤、痉挛程度的临床疗效的方法,同时介绍了研究缺血性中风早期康复中医方案的有效治疗时间和最佳适应症。介绍了采用的多种研究方法,并运用权威标准进行了中医症候的量化诊断,得出了缺血性中风早期康复中医方案相对于西医康复方案有优势,中医方案的有效时间窗为发病后24小时~14天,最佳适应症为痰症等初步研究结论。

中国人民大学统计学院的苏晶晶在其所作《医学研究中分层模型的样本量确定问题》报中指出随着医学发展,研究数据日益呈现出嵌套结构,使传统的回归模型的独立同分布假定就不再满足,而分层模型就此发展起来。主讲人从多段抽样的角度,通过的完整数据按照多种抽样方案所得字样本建立分层模型,比较了不同层次样本量及不平衡样本下参数估计的分布状况,得出非平衡结构数据对分层模型的参数估计影响不大和分层模型已经可以得到固定效应及方差协方差成分的无偏估计值两个重要结论,最后她又指出了该课题的进一步研究方向。

6月28日第二分会场(第二会议室)

台湾辅仁大学应用统计研究所的谢邦吕教授在其所作报告《由资料采矿技术探讨微阵列资料筛选乳癌相关基因及患者之生活因素与遗传基因探讨》中指出乳癌在是发生率最高的癌症,同时也是现今癌症研究领域的较深入领域,而基因则是研究的根本方法。谢教授的研究小组采用集群分析来筛选出在乳癌病患与正常个体之间表现有差异的基因,并建立判别模型了判别一个新个体资料是否可能为乳癌患者,最后再结合GO基因功能分类资料库,将筛选出的基因进行基因功能分类,提供生物、医学家一个参考指标。此外还有通过对患者生活因素及家族遗传的研究来得出结论。期间我们利用了描述统计、T-test差异性、文献探讨比较等方法,希望可以为患者提供一个更为完善的医疗照顾。

四川大学华西公共卫生学院的李晓松教授在其报告《the design and statistical analysis problems of randomized controlled clinical trials of acupuncture(对西方99篇英文文献的调查统计)》中从大量有关针灸的文献中挑选了99篇西方关于针灸疗法、而非模拟针灸疗法的英文文献。这99篇文献覆盖了30多种疾病及症状,分析并被分为了3种:功效研究、效力研究和其他方式研究。结论是,近年来的随机控制针灸实验在方法论设计和统计分析上仍有许多不足,亟待我们的改善。

复旦大学公共卫生学院的赵耐青教授在其报告《随机化方法对头部钝性损伤适应症临床试验的统计检验效能影响》中指出迄今,探究头部钝性损伤治疗方法的临床试验都没有成功。我们通过分析现有的11个数据库资料(样本量共8053),找出影响疗效评价的主要因素,并且以上述11个数据库中的基线资料作为有放回式抽样的基线资料所在总体,模拟随机对照试验过程,采用简单随机抽样和控制主要影响因素的分层随机抽样方法,随机分配治疗组和对照组,根据事先建立好的logistic模型模拟产生两分类的疗效变量,应用Pearson卡方检验和Mantel Haenszel卡方检验分别检验两种方法的治疗因素是否有效。独立地重复多次(本研究为1000次),比较两种方法的检验效能。结论是:当治疗因素效果较小,而其他的混杂因素对结果影响较大时,采用简单随机抽样,其检验效能较低,对治疗因素OR值估计也偏低;而采用分层随机分组及抽样,可以增大检验效能,并且能够正确估计OR值。

哈尔滨医科大学卫生统计教研室的李康教授在其所作报告《药品临床试验电子数据采集(EDC)系统的研究与开发》中介绍了由背景、新方法、中药研发指标等部分构成来研究新药研发领域的问题,利用了pp曲线等统计方法来具体研究临床实验电子数据采集系统,并对此系统的特点及功能进行了详尽的介绍。

华南师范大学数学科学学院的金华教授在其报告《optimal and minimax three-stage designs for phase II clinical trials considering response and toxicity》中指出第二阶段试验的主要目的是评估一种治疗方案或药物的效力性。另一方面,我们可能也要考虑它的安全性。金华教授曾提出了一种可以分别控制第一类错误的有效性及有毒性的两阶段方案。在这篇报告中,金教授的理论推广到了三阶段方案并提出了最好、最有效率的三阶段的第二阶段试验设计。其中,它把两个第一类型错误设定于不同水平上,它表明,相对于两阶段方案,三阶段方案会有更多益处。

Texas A&M Health Science Center, School of Rural Public Health的Hongwei Zhao副教授在其报告《regression analysis of quality-adjusted lifetime with censored data》中指出在慢性疾病的临床试验中,如艾滋、癌症等,只考虑总的survival time是不够的,生命的质量也十分重要。QAL(quality-adjusted time)是结合了患者生命时间与质量的一种衡量工具,因此受到了广泛关注。因此,由此导致的信息量大的检查问题,广泛用于分析survival time的技术是不适于分析QAL的。我们采用了一种新的方法来研究平均QAL的回归问题,当数据是正确检查时。我们可以使用一种非常普遍的平均模型——协变函数。它的应用已经被一项乳腺癌临床试验研究和心血管疾病研究的模拟实验和数据实例证明。

四川大学华西医院的冯萍副教授在其报告《广义倾向分数法在多组别试验研究因果推断中的应用研究》中提出倾向分数法在观察性或非随机分配医学研究中具有两种治疗组别的情形中得到了广泛应用。然而,现代多因素随机对照临床试验有效的干预方案通常包含多重的治疗成分。尽管患者进入干预组或对照组是完全随机的,但是患者在某一组内实际采用哪一种特定的治疗方法并不随机。与结果变量和分组变量相关联的协变量的分布在比较的组间往往不均衡。忽视这种不均衡而只结对因果效应进行估计将得到偏倚的效果。我们采用Imbens提出的广义倾向分数理论与统计方法,发展倾向分数在两种以上治疗组别的应用研究,提出潜在结局框架下的倾向分数变量调整法和倾向分数权重法,并探讨倾向评分法在现在带多因素临床试验因果推断中的应用,对那些已经分配到干预组或对照组的患者,单个的药物治疗因素或心理治疗因素或两者公共的作用效果。

首都医科大学公共卫生与家庭医学学院的刘娟在其所作报告《基于交叉证实非参数判别分析方法建立社区脑膜炎诊断模型》中指出如今社区医疗条件已经有很大提高,但是使用率却很低,由此我们可知要提高社区医生诊断急性疾病的能力。脑膜炎是流行性疾病,诊断难度大,因此需要研究其诊断方法。我们的目的是研究用网络数据进行数据挖掘,提取3-5个症状用于社区中脑膜炎与中枢神经系统疾病的鉴别方法。采用了不等带宽核密度估计的非参数判别分析,对基于中国知网数据库近4年符合纳入标准的161例脑膜炎和161例非脑膜炎患者完整的病历资料进行分析。由此,我们经交叉证实法得判别正确率脑膜炎组为83.95%、对照组为71.25%、总判别正确率为87.64%,同时对资料进行logistic回归和人工神经网络模型进行分析,并进行比较。结论即非参数判别分析是理想模型。

上海中医药大学的张新峰在其所作报告《关于中医临床疗效评价现状的思考》中提出基于中医临床疗效评价的研究现状,对目前三种评价方法进行阐述,分析每种方法的优点及局限性,并着重讨论了每种评价方法的适用范围及病、证评价指标在评价体系中的地位;同时他就借鉴量表测评法、循证医学和临床流行病学方法构建中医临床评价体系等进行了论述。

浙江大学理学院的陈逸凡在其所作报告《Truncated Estimate in Log-Binomial Model: algorithm and simulation》中提出相关风险有比较两个组别和衡量医学和公共健康研究中的暴露于疾病与结果的关系。Log-binomial Model用在二进制结果上的log link函数来直接估计风险率,而产生了边界问题。当估计是位于限制的参数范围中时,用R软件或SAS软件的普通方法或者程序就无法汇集于一点。我们提出用log-binomial模型的一种truncated algorithm(极大似然法)来预测相关风险,对单或多协变模型的模拟研究来观察其表现、与其他方法作比较。这种方法在精确度方面由于其他方法,尤其是在高维度预测空间。

中国人民大学统计学院的程东旭在其所作报告《两种估计缺失概率的模型比较》中指出GEE是常见的边际模型估计方法。但只有当观测数据是完全随机缺失时,普通GEE才能得到一致无偏的估计结果;当观测值为单调随机缺失时,则需适用IPW GEE。IPW GEE利用个体在每一观测时刻缺失的条件概率,对观测值加权后进行估计,得到一致无偏估计结果。我们通过分层抽样模拟不同缺失比例的单调随机缺失,并分别采用两个模型进行估计,比较所得权重和IPW GEE得到的结果。但由于完成实验的个体比例至少需达到50%,因此每一次观测时,发生缺失的个体比例均较小,此时个体的缺失概率较小,两个模型的预测缺失概率差异较小,IPW GEE的估计结果基本一致。

中国人民大学统计学院博士生李扬在其所作报告《二阶潜变量综合评价模型及其在中医临床研究中的应用》中以此次会议为例分析了他的评价模型。具体而言,现实中很多研究需要评价,而大多数研究者选择客观评价。我们可以通过可测变量来得到潜在变量(客观存在但不可直接单一观测)。之所以选择二阶模型是因为它的模型形式较简单,易于理解,方便在中医临床领域中的研究。而综合评价是社会科学研究中的一个热点问题。本报告讨论了利用二阶因子结构方程模型进行二阶潜变量综合评价的方法,并根据模型结构调整了偏最小二乘路径分析算法公式。最后通过一个临床医学评价问题展示这种评价模型的建构与应用过程。

 中国人民大学应用统计科学研究中心研究中心

中国人民大学统计学院

2009-6-29